小胶质细胞参与阿尔茨海默病（AD）病理学已成为决定风险的致病事件。虽然已知载脂蛋白E（APOE）会改变AD风险，但尚不清楚小胶质细胞apoE如何影响大脑认知和AD病理。 

　　2023年10月19日，梅奥诊所/香港科技大学卜国军团队在Nature Immunology（IF=31）在线发表题为“Cell-autonomous effects of APOE4 in restricting microglial response in brain homeostasis and Alzheimer’s diseas”的研究论文，该研究通过在小胶质细胞和中枢神经系统相关巨噬细胞(CAMs)中表达apoE亚型的条件小鼠模型，证明了apoE3介导的小胶质细胞激活和功能的细胞自主效应，而apoE4会否定这些效应。apoE3在小胶质细胞/CAMs中的表达可以改善认知功能，增加淀粉样斑块周围的小胶质细胞，减少淀粉样蛋白病理和相关毒性，而apoE4的表达通过损害脂质代谢而损害或对这些结果没有影响。单细胞转录组分析显示apoE3表达后抗原呈递和干扰素通路增加。相反，apoE4表达下调补体和溶酶体途径，促进应激相关反应。 

　　在小鼠内源性apoE存在的情况下，小胶质细胞apoE4加剧了淀粉样蛋白病理。最后，作者观察到淀粉样斑块周围Lgals3阳性反应的小胶质细胞减少，APOE4人脑和诱导多能干细胞来源的小胶质细胞中脂滴积累增加。该研究确定了小胶质细胞/ CAM表达的apoE在脑功能和淀粉样蛋白病理发展中的关键同工型依赖性作用，为apoE4如何大大增加AD风险提供了新的见解。 

　　虽然蛋白质聚集物的存在，包括由淀粉样蛋白-β (Aβ)组成的细胞外淀粉样斑块和由过度磷酸化的tau形成的细胞内神经原纤维缠结，长期以来一直与AD有关，但新出现的证据表明，病理相关的小胶质反应是AD发病机制的中心事件。中枢神经系统（CNS）中的小胶质细胞与星形胶质细胞一起协调大脑的平衡，调节神经元的通信，并在衰老、神经元损伤和注意力缺失症发展过程中保护或促进神经退行性变。尽管星形胶质细胞在大脑中产生大部分apoE，但小胶质细胞也会分泌大量apoE，特别是当它们随着年龄的增长和AD发病机制被激活时。鉴于与常见的APOE3等位基因相比，APOE4大大增加了AD风险，揭示细胞类型特异性和apoE亚型特异性对AD发病机制的影响有望确定AD风险的潜在机制，从而为apoE靶向治疗提供信息。 

　　小胶质细胞是大脑的先天免疫细胞，被认为是局部损伤的第一个传感器，随着年龄的增长会变得功能失调β斑块周围小胶质细胞的早期扩张被认为具有保护作用，因为它限制了斑块的生长以及淀粉样蛋白相关的神经元损伤。事实上，小胶质载脂蛋白E在阿尔茨海默病发病网络中起着中心枢纽作用。ApoE4已被证明通过影响小胶质细胞反应来加速tau介导的神经退行性变。最近的研究表明，激活反应小胶质细胞(ARM)，也称为疾病相关小胶质细胞(DAM)和小胶质神经退行性表型(MGnD)，在AD小鼠模型中具有保守的转录特征，Apoe是与衰老、淀粉样蛋白和tau病理相关的最高调控基因之一。 

　　重要的是，apoE缺乏抑制小胶质细胞对淀粉样蛋白病理的反应，并减少AD小鼠模型中的ARM特征。有趣的是，髓样细胞上表达的触发受体2 (TREM2)是apoE的小胶质受体，在小胶质通路中连接AD的两个关键遗传危险因素。小胶质细胞中的apoE-TREM2通路被发现感知凋亡神经元并调节神经退行性表型开关。因此，了解小胶质载脂蛋白E亚型对脑功能和AD相关病理的特定作用，可能为针对AD中小胶质介导的神经炎症反应提供有效的策略。 

　　apoE4的表达破坏小胶质屏障和吞噬功能（图源自Nature Immunology ） 

　　鉴于apoE在中枢神经系统星形胶质细胞和其他细胞类型中高度表达，评估小胶质细胞apoE对脑功能和AD发病机制的具体贡献一直具有挑战性。为了解决这个问题，作者开发了新的小鼠模型，在全局Apoe敲除(KO)背景下，在脑组织巨噬细胞(包括小胶质细胞和CAMs)中有条件地表达人类APOE3或APOE4。 

　　重要的是，该研究发现小胶质细胞/CAMs表达的apoE3增强了ARM转录组特征，以响应淀粉样蛋白病理，从而对脑功能产生有益影响，并改善淀粉样蛋白沉积。相反，表达apoE4的小胶质细胞/CAMs未能引发ARM反应，而是促进了雷帕霉素(mTOR) -eIF2相关应激途径的哺乳动物靶点和突触功能受损。该研究表明，小胶质细胞载脂蛋白E亚型对脑功能和小胶质细胞对淀粉样蛋白病理反应的不同影响，为小胶质细胞/CAM表达的载脂蛋白E亚型如何调节AD发病机制建立了新的分子见解。 

　　（来源：iNature） 

　　原文出处：Liu CC, Wang N, Chen Y, Inoue Y, Shue F, Ren Y, Wang M, Qiao W, Ikezu TC, Li Z, Zhao J, Martens Y, Doss SV, Rosenberg CL, Jeevaratnam S, Jia L, Raulin AC, Qi F, Zhu Y, Alnobani A, Knight J, Chen Y, Linares C, Kurti A, Fryer JD, Zhang B, Wu LJ, Kim BYS, Bu G. Cell-autonomous effects of APOE4 in restricting microglial response in brain homeostasis and Alzheimer's disease. Nat Immunol. 2023 Oct 19. doi: 10.1038/s41590-023-01640-9. Epub ahead of print. PMID: 37857825. 

　　链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37857825/