生物地球化学说（Biogeochemical hypothesis）认为大骨节病的发生与特定的地理生态环境有关，即病区环境某些化学元素或化合物过多、缺乏、或比例失调，影响体内矿物质的正常代谢而引起大骨节病。1939- 1949年苏联学者A.P. Vinogradov 根据地方病病区环境土壤、水和作物中多种微量元素不平衡首先提出生物地理化学学说（Biogeochemical hypothesis）。1949-1973年V.V. Kovalsky等认为大骨节病病区水、土和居民膳食中锶、钡多及钙、磷、钾、钠少，锶钙比例失调；1967-1968年N.I. Muchkin等提出钙、碘、镍、铜、铁、硫、铍、氟和锶、钡多，特别以病区冻土层为显著，后又提出病区水土和主副食中含磷、锰过多而致病。病区环境可溶性无机元素离子显著流失，病区水、土、粮中硫、镁少，而锶、钡、铁、锌、硅多，且元素之间比例失调，出现单一元素的缺乏或过多以及从元素离子之间比例的失调，如病区水粮中Ca⁺⁺/So⁼₄、Sr⁺⁺/ So⁼₄、Ba⁺⁺/ So⁼₄、硅/ So⁼₄、钙/硅与大骨节病病情有明显相关。Sr⁺⁺/ So⁼₄以及Sr⁺⁺ ＋Ba⁺⁺/ So⁼₄病区在1％以上，而非病区在1％以下。大骨节病患者血、骨中锶含量显著增高，而病人头发中Ca/Sr、Mg/Sr日均低于健康人；病区水质中（Sr⁺⁺ ＋Ba⁺⁺/ So⁼₄ + Mg）/总离子量×1000 的比值与大骨节病发病有一定的规律。病区的水、土、粮中硫含量偏低，采用放射性³⁵S示踪方法证实大骨节病不是外源性缺硫引起，而是硫代谢障碍。检测大骨节病患者手、足、腕、踝、肩和膝关节及发中硅含量显著高于正常对照者，在微沸条件下病区饮水中可检出主要含硅酸盐的沉淀物，其硅含量与患病率呈正相关；用高硅饲料喂养幼犬出现类似人类大骨节病较相似的病理改变。硫酸铊致鸡胚软骨细胞营养不良性坏死，与大骨节病的病变相似。纵观大骨节病水、土、粮涉及缺乏或过多的元素有硒、铁、锶、钡、钛、铅、铜、镁、铝、钒、硅、铊等，其中以硒缺乏说占主导地位，其他元素与大骨节病的分布与发生无一致相关性，且未能在大骨节病患者或实验动物体内找到特异性损害软骨细胞的确切根据。

20世纪70年代，我国学者发现环境低硒与大骨节病关系密切，并逐渐发展为硒缺乏或低硒学说（Selenium deficiency），主要论据有：①我国大骨节病区内、外环境硒含量低，经由病区食物链导致人群呈低硒营养状态。大骨节病的病区分布与低硒土壤地带大体上一致，大部分病区土壤总硒含量在0.15mg/kg以下，粮食硒含量多低于0.020mg/kg，病区土壤、小麦、玉米中硒含量明显低于非病区；②病区人群血、尿、头发硒含量低于非病区人群，病人体内存在以低硒为中心的一系列代谢变化，如全血的GSH-PX活性降低，血清GOT、GPT、LDH、HBDH、脂质过氧化物（LPO）和游离脂肪含量等活性增高。一些调查表明，病区与非病区人群的发硒界限值为200ng/g，也有学者认为是110ng/g；③流行病学调查显示低硒与大骨节病X线患病率呈负相关；④病区补硒后能降低儿童大骨节病的新发率，促进干骺端病变的修复，防止病情恶化。如在病区9343例病区正常儿童中，补硒后大骨节病的新发率为0.45%，而在同期未补硒的2963例病区正常儿童中，新发率为1.95%，两组的发病率有非常显著性差异。在2197例大骨节病患者中补硒组干骺端病变的修复率为64.80%，病情加重率为2.82%，未补硒组的修复率为19.88%，加重率为11.28%，补硒组干骺端病变的修复率明显高于未补硒组。

大骨节病病区环境中除低硒外还伴随有碘元素的缺乏。流行病学调查发现在我国的大多数低硒地区同时伴有低碘，大骨节病往往流行于碘缺乏区，病区环境同时呈缺硒与缺碘，但有调查表明在低碘地区却不一定伴有低硒。甘肃省大骨节病病区饮水中碘含量低于5μg/L，属低碘环境，大骨节病病区与碘缺乏病重病区分布一致，严重缺碘所致的地方性克汀病分布与大骨节病病区高度吻合，我国地方性克汀病患者90%以上分布在同时有大骨节病流行的病区，在陇南的大骨节病重病区地克病患者占全部患者的46.7%。由于病区食用碘盐，儿童尿碘、T₃、T₄、TSH均在正常值范围内，但病区儿童T₃、T₄显著高于非病区，TSH显著低于非病区，这可能是低硒导致的TH代偿性分泌增高引起。西藏大骨节病病区儿童中硒碘水平的结果表明，49%的病区儿童患有大骨节病，46%的儿童患有甲状腺肿，1%患有克汀病；66%的儿童尿碘低于2µg/dL，大骨节病患者的尿碘含量显著地低于对照组；多因素分析结果表明：在严重低硒的大骨节病流行区，碘元素是大骨节病发病的危险因素。碘元素是合成甲状腺素所必须的物质，而甲状腺素对骨的生长发育有重要的调节作用。然而，1957年B. Zagrafsky等调查证实大骨节病病区与地方性甲状腺肿病区不相重叠，动物实验中低碘不能造成类似大骨节病的软骨坏死。

尽管大量研究表明低硒与大骨节病发病有关联，然而仍有许多证据不支持低硒是大骨节病的特异致病因子，低硒并非大骨节病的直接和唯一病因，这是因为：①有些地区低硒，并不发生大骨节病，如我国的低硒地区四川南部区域，新西兰，芬兰等国的低硒地区；有些地方硒并不很低，却有本病发生，如山东的益都，山西的左权、霍县，青海的班玛县等；②补硒后不能完全控制本病的新发；环境低硒状况未改变时，大骨节病的病情也可以下降；低硒与大骨节病关系的前瞻性研究未显示低硒与大骨节病发病率之间有显著的剂量反应关系；③细胞培养表明，软骨细胞生长对硒并无特殊需要；④低硒粮喂养大鼠和中国小型猪，均未引起像大骨节病人的骺板和关节软骨坏死，但可见软骨细胞去分化和凋亡，膝关节软骨表面有软骨纤维化发生，电镜观察可见深层软骨细胞细胞核变性和胞浆呈网状气球样；病区粮补硒并不能防止猴模型软骨坏死的发生，但能使之减轻。低硒/低碘或低硒联合低碘实验三代大鼠也未能观察到类似人类大骨节病软骨细胞坏死的特征性变化。因而，目前倾向于认为环境硒缺乏是大骨节病发病的重要环境因素之一。