长期以来，认为大骨节病的深层软骨细胞坏死是环境有害因素所致，先后曾提出大骨节病可疑致病因素有50余种，主要涉及放射性物质中毒说、维生素缺乏说、传染中毒说、内分泌失调说、水中铅过量说、铁慢性摄取过剩说、钙缺乏说，真菌中毒理论、生物地理化学学说、水中有机物污染中毒说、自由基机制、环境低温低硒生态效应、病毒感染以及低硒条件下与生物因素的复合等。这些因素中既有单一的环境因素也有多种因素的复合，其中一些是大骨节病发生的主要危险因素，一些可能是发病相关的辅助因素，一些则随着大骨节病病因学实践认识的深入发展而相继被淘汰。归纳国内外广泛和深入研究的病因假说主要集中在生物地球化学学说、粮食镰刀菌毒素中毒学说和饮水有机物中毒学说。
