二甲双胍能抗衰老，一直以来都更接近传言——理论上可以，但试验证据么得。 

　　行，还是不行？除了搞一群人吃个十年几十年试试看之外，我们或许还有其他方法来鉴定二甲双胍的抗衰效果。 

　　近期，香港大学科学团队在《柳叶刀·老龄健康》上发表论文，他们对英国生物库超过32万人的数据进行孟德尔分析，发现二甲双胍的两个作用靶点GPD1和AMPKγ2诱导的糖化血红蛋白（HbA1c）降低与较年轻的表型年龄有关。 

　　这提供了遗传角度的证据，证实二甲双胍可以促进健康衰老。 

　　论文题图 

　　作为一款经典老药，二甲双胍的复杂作用机制我们其实还没有彻底搞清楚。研究者检索文献和DrugBank数据，选择了4个假定的二甲双胍蛋白靶点AMPK、ETFDH、GPD1和PEN2，它们共有10个编码基因（PRKAA1，PRKAA2，PRKAB1，PRKAB2，PRKAG1，PRKAG2，PRKAG3，ETFDH，GPD1，PSENEN）。 

　　而二甲双胍的靶标特异性作用，研究者们选择用糖化血红蛋白（HbA1c）水平来代表。 

　　衰老的标志物，其实还没有一个最优的公论，研究者们确定的主要结局为表型年龄（PhenoAge），次要结局为白细胞端粒长度。表型年龄会随实际年龄增加，白细胞端粒长度随年龄缩短。 

　　研究共纳入了321412名受试者，平均年龄56.9岁，其中46.4%为男性。一般来说，女性的健康状况比男性更好，表型年龄更年轻、白细胞端粒长度更长。 

　　在10个编码基因中，有7个的组织特异性顺式作用表达数量形状位点（cis-eQTL）与HbA1c有关联（ETFDH，GPD1，PSENEN，PRKAA1，PRKAG1，PRKAG2，PRKAG3）。 

　　进一步分析表示，GPD1诱导的HbA1c降低与较年轻的表型年龄、较长的白细胞端粒长度有关；AMPKγ2诱导的HbA1c与较年轻的表型年龄有关，但与白细胞端粒长度无关。 

　　使用药物靶向孟德尔随机化分析二甲双胍对表型年龄和白细胞端粒长度的特异性影响 

　　遗传预测的HbA1c降低与表型年龄相关，但与白细胞端粒长度无关。 

　　在基线时患有2型糖尿病的21056名参与者中，有14.6%为二甲双胍使用者。二甲双胍使用者更有可能患有高胆固醇血症和高血压并使用相关药物，血糖状况更差，血压和血脂状况更好。 

　　将二甲双胍使用者与其他抗糖尿病药物使用者进行倾向评分匹配分析，二甲双胍的使用与较年轻的表型年龄有关，但与白细胞端粒长度无关。 

　　AMPK活化是二甲双胍最常见的机制之一，它能调节自噬、提高细胞抗应激能力并减少炎症反应。这与AMPK活性随年龄增长而降低的结果是一致的。 

　　抑制线粒体GPD活性是最近提出的二甲双胍作用之一，这会导致胞质氧化还原状态增加、抑制糖异生。GPD1是人类GPD的三种同工酶之一，此前有研究显示在酵母模型中GPD1在长寿模型中高度表达，GPD1确实缩短了复制寿命。 

　　二甲双胍便宜易得，且在现代医学中有很长的应用历史。未来对二甲双胍特定下游靶点的研究，将帮助我们把它应用到更广的领域。 

　　（来源：奇点网） 

　　原文出处：Luo S, Wong ICK, Chui CSL, Zheng J, Huang Y, Schooling CM, Yeung SLA. Effects of putative metformin targets on phenotypic age and leukocyte telomere length: a mendelian randomisation study using data from the UK Biobank. Lancet Healthy Longev. 2023 Jul;4(7):e337-e344. doi: 10.1016/S2666-7568(23)00085-5. PMID: 37421961.