大骨节病的发病机制已从环境可疑因素、人群、个体、器官、组织细胞水平向软骨细胞分化调节因子及其相关基因方向发展。早期研究表明大骨节病不但有软骨损害而且伴有心肌、骨髓、骨骼肌、血管壁、胃、内分泌腺和外周神经的损害，表现有内源性硫代谢障碍、软骨代谢、脂质过氧化和硒代谢障碍等。20世纪中期，我国莫东旭教授等经过系统的病理学研究，明确了大骨节病主要侵犯儿童发育中软骨内化骨型骨骼的骺软骨、骺板软骨和关节软骨的深层软骨细胞，继而发生软骨内化骨障碍和畸形性关节病。

大骨节病除经典的深层软骨细胞坏死等病变外，近年来还发现有软骨细胞“去分化”、胶原表型、甲状旁腺激素相关肽（PTHrP）、TGF-β、bFGF、VEGF的表达异常，表明大骨节病的发生不但涉及软骨内化骨障碍还涉及软骨细胞终末分化障碍。培养的大骨节病患者关节软骨细胞进一步证实软骨细胞的“去分化”、提前肥大老化和细胞外基质蛋白的代谢异常。大骨节病软骨细胞过度凋亡及其调控因子Bcl-2、Bax、Fas、iNOS表达异常与血清NO、NOS、iNOS水平增高相一致。

以大骨节病软骨深层细胞坏死、“去分化”和细胞过度凋亡为指标验证大骨节病环境致病因素的研究表明，病区水粮饲养的动物软骨可出现类似人类大骨节病软骨病变，但其为何种物质所致不明；低硒饲料复合T-2毒素、串珠镰刀菌毒素（MON）可致小型猪关节软骨出现灶状坏死但骺板软骨未出现病变；金属元素铊和硅可引起实验动物软骨细胞深层坏死，但其在病区与非病区水粮中无显著性差别。环境低硒/和低碘因素与大骨节病有关，低硒低碘较单一低硒或低碘对实验三代大鼠骺板与关节软骨细胞分化与凋亡有显著影响，但均未观察到类似人类大骨节病的软骨细胞坏死。

20世纪中期，我国发现大骨节病儿童软骨DNA含量减少，血浆蛋白质和氨基酸发生异常。近年来采用基因芯片和SELDI/TOF-MS 蛋白组学芯片技术发现大骨节病患者软骨细胞的差异基因表达谱和血清差异蛋白表达谱已不同于病区与非病区健康人群以及骨关节病。