耐药结核病出现的原因是复杂的，主要包括：细菌、治疗及规划等方面。
微生物方面的因素
结核分枝杆菌的固有耐药性
从未接触过某种药物而固有的对其耐药的野生株，例如牛分枝杆菌对吡嗪酰胺耐药。
分枝杆菌的自然突变
在结核分枝杆菌的增殖过程中由于自然突变可导致少量耐药菌的产生。
获得性耐药性
由于治疗不当等因素导致敏感的主体菌群被杀灭，而少量自认耐药突变株成为优势菌群而产生的获得性耐药。
治疗方面的因素
这种情况属于临床上多见，不正确的治疗将导致耐药结核病的出现，从而影响患者治愈。
单药治疗
联合用药是现代结核病化疗的基础，不同药物作用机制不同：联合使用可以发挥更大的作用，单一药物治疗将导致敏感菌被杀灭，而耐药菌株逐步繁殖成为优势菌，从而导致患者对使用的单一药物的耐药。
临床上还有一种常见的情况：名义上是联合用药，实则单药形式。
如对于治疗失败的患者，仅在失败方案中加用一种药物，名义上是多种药物联合使用，但实际上由于患者对原有方案中药物已耐药，仅对新增加的药物敏感，故此时实为新加入药物的单药治疗，下一步的结果不仅原有耐药无法治愈，患者极可能对新加入的药物耐药，这种耐药形式更具隐蔽性，其危害更大。
此外，还有一种形式是间断治疗。
各种抗结核药物停止治疗后的抗结核分枝杆菌效应时间不同，在停药几天后有些药物已无后效应作用，而后效应长的药物尚在发挥作用，此时就造成后效应时间长的药物的单用药。
如反复间断用药，耐药菌比例不断增高，最后成为优势菌群。这种情况就是临床上常见的一些患者，每年自觉不舒服的时候，自行吃几个月的抗结核药物，症状好转后停药，间断反复，最后病情越来越重，其实就是人为造成的耐药。
治疗方案不合理
在制定患者治疗方案时没有考虑患者的用药史及当地的耐药流行情况，导致治疗方案的不合理。例如：在原发MDR-TB高流行地区，仍然使用HR为主的方案治疗新患者，而不是去积极查痰耐药相关监测，可能导致实际上的MDRt-TB对方案中其他药物耐药。
药物剂量不足或者疗程不够
适量及规律用药是有效治疗的重要保证，药物剂量不足或者疗程不够将导致人体血药浓度的降低，无法及时、快速杀灭结核病，导致耐药的产生。
服药方式不合理或药物吸收不佳
选用药物顺序不当
忽视交叉耐药现象导致同类药的用药顺序错误，众所周知，链霉素（Sm）/卡那霉素（KM）/卷曲霉素（Cm）间存在着单向交叉耐药性。如果首先使用Cm，将导致交叉耐药问题。
总之，耐药结核病的产生是一系列原因综合作用的结果，但人为的因素更为重要，因此，控制结核病首先要
提高治疗和规划管理治疗，这是预防耐药出现的最重要手段。
